Feature

腸内細菌はどのように脳を変えるのか

微生物が脳に影響を及ぼす仕組みを解明する研究が始まっている。これはパーキンソン病などの疾患の治療のカギとなる可能性がある。

拡大する

ILLUSTRATION BY FABIO BUONOCORE

Nature ダイジェスト Vol. 18 No. 5 | doi : 10.1038/ndigest.2021.210524

原文:Nature (2021-02-04) | doi: 10.1038/d41586-021-00260-3 | How gut microbes could drive brain disorders

Cassandra Willyard

神経科学者Jane Fosterは2006年、自らのラボを立ち上げた直後にある発見をした。この発見は、自身の分野を騒然とさせるに違いないと思った。彼女のチームは健康な腸内細菌を持つマウス群と、腸内細菌を持たないマウス群で研究を行っていたのだが、腸内細菌を持たないグループは、もう一方よりも不安を感じないように見えた。開放された通路と壁で閉ざされた通路がある迷路に入れると、腸内細菌を持たないマウスは開放された通路を好んだのだ。腸内細菌は、脳と行動に影響を及ぼしているように思われた。

マックマスター大学(カナダ・オンタリオ州ハミルトン)に所属するFosterは、それを論文にして投稿したが、採択されなかった。書き直して再投稿したが、またもや不採択。「人々はこの結果を信じず、人工産物と考えたのです」とFoster。3年がかりの7回目にようやく、彼女の論文は受理された1

Fosterとほぼ同時期にこの分野に来たユニバーシティ・カレッジ・コーク(アイルランド)の神経科学者John Cryanは、彼女の気持ちがよく分かる。腸内細菌と脳の間の関係について話し始めると、周りから完全に浮いていると感じたと言う。彼は2014年にアルツハイマー病学会で講演したときのことを思い出す。「私の発表に誰も興味を持ちませんでした。あれほどの無関心に遭遇したのは初めてでした」。

しかし今日、腸–脳軸(brain–gut axis)は主要な神経科学系学会の呼び物トピックの1つである。過去10年間に何千編もの論文で、腸内の数兆個の細菌が脳に対して甚大な影響を持つ可能性があり、多くの疾患と関連しているかもしれないことが示されてきた(2015年2月号「増えつつある脳腸相関の証拠」参照)。国立衛生研究所(NIH;米国メリーランド州ベセスダ)などの助成金分配機関は、この関係を探るために数百万ドル(数億円)を投じている。

そんな爆発的な関心とともに始まったのが、誇大な売り込みだった。一部の腸–脳研究者は、明確な因果関係を主張したり示唆したりしたが、多くの研究で示されていたのは相関関係のみで、おまけにそれらは根拠が怪しいものだったと、マイクロバイオーム(微生物叢)研究分野を研究しているシドニー大学(オーストラリア)の哲学者Maureen O’Malleyは言う。

しかし近年、この分野で重要な進歩が見られたと彼女は言う。いくつかの研究チームは、マイクロバイオーム全体について話すのではなく、特定の細菌を見つけるためにデータを掘り下げ始め、それらの細菌を脳に結び付ける複雑で驚異的でありさえする経路をマッピングし始めた。「この方法で原因を突き止めることができます」とO’Malleyは言う。マウスでの研究とヒトでの予備的研究で、細菌がパーキンソン病や自閉スペクトラム症(ASD)などの疾患を引き起こしたり、その経過を変えたりする可能性が示唆された(「予想される脳への経路」参照)。マイクロバイオームを操作することを目的とする療法は、これらの病気の予防や治療に役立つかもしれない。そして、一部の研究者や企業は既に、ヒト臨床試験でこの可能性を検証し始めている。

予想される脳への経路
科学者たちは腸内細菌が脳に影響を及ぼし得る仕組みを探索し始めている。大部分がマウスを使った実験だが、実験の結果からマイクロバイオームがパーキンソン病や自閉スペクトラム症などの疾患の一部の症例に関わっている経路の候補が特定されている。また、細菌がいくつかの状況で治療に役立つ可能性も研究で示されている。 | 拡大する

NIK SPENCER/NATURE

まだ初期段階ではあるが、腸内細菌がこれらのいくつかの難治性脳疾患の新しい治療法になり得るという見通しは刺激的だと、カリフォルニア工科大学(米国パサデナ)の微生物学者Sarkis Mazmanianは言う。特に、脳をいじるより腸を操作する方がどれだけ容易かを考えればなおさらだ。脳を標的とした治療は長年の難題だったが、「マイクロバイオームなら絶対確実に変えられます」と彼は述べる。

伝達の混乱

1817年に、イギリスの外科医James Parkinsonは、やがてパーキンソン病として知られるようになる「振戦麻痺」の最初の数症例を報告した。ある男性患者には、両腕に麻痺とチクチクする痛みの感覚があった。Parkinsonは、その患者の腹に「かなりの便の蓄積」があるように思われることに気付いた。そこで患者に下剤を投与すると、10日後には腸内は空になり、症状はなくなった。

Parkinsonは何かがあると考えていたのかもしれない。この病気を発症する人の中には、運動障害が出るよりもずっと前に便秘を経験する人がいる。そして多くの研究者が、この病気は、少なくとも一部の症例では、腸から始まるという考えを受け入れてきた。

この病気に関する知識があると、この考え方を理解しやすくなるだろう。パーキンソン病の顕著な特徴(震え、こわばり、緩慢な動き)は、運動を調整するニューロンが死に始めると現れる。これらのニューロンが死ぬ理由は完全に理解されているわけではないが、α-シヌクレインというタンパク質が重要な役割を持つようだ。パーキンソン病患者では、このタンパク質の折りたたみが異常になる。最初の折りたたみ異常のタンパク質がさらなる折りたたみ異常の原因となり、やがて脳内に、レビー小体と呼ばれる有害な塊が形成される(2013年2月号「パーキンソン病は、異常タンパク質の伝播を介して進行する」、2020年5月号「タンパク質の構造を使って病気を診断」参照)。

この連続反応の引き金は何なのか? ルイビル大学(米国ケンタッキー州)の神経科医Robert Friedlandは、2015年にある仮説を提案した。彼は、腸内細菌が、誤って折りたたまれたα-シヌクレインと類似した構造を持つタンパク質を作り出せるという論文を読み、細菌のタンパク質が折りたたみ異常の鋳型になるのではと考えた2。そこで彼のチームは、腸内でcurli(α-シヌクレインに似た凝集タンパク質)を産生する大腸菌の特定の株を餌に混ぜて、マウスに与えた。すると、それらのマウスの脳でα-シヌクレイン蓄積が増加した3。このFriedlandの説は2020年、Mazmanianのチームが発表した研究によって裏付けられた4

腸内のその信号がどのように脳に達するかはまだ明らかになっていないが、その犯人の可能性が高いのが迷走神経である。迷走神経は、大腸をはじめ多くの器官と脳幹とを接続している。脳と体のさまざまな部位の間で信号を運ぶ12の脳神経中で最も長い神経だ。「迷走神経は実際、高速道路のようなものなのです」とCryanは言う。そして、ヒトと動物における研究で、腸と脳の間で少なくともいくつかのメッセージを運ぶ際に、極めて重要な役割を持っていることが示されている。

1970年代の胃潰瘍の一般的な治療法の1つは、胃での酸産生を抑えるために神経の一部または全部を除去する方法だった。しかし、ここ数十年間に、研究者たちは奇妙な副作用に気付いた。この処置を受けた人々は、パーキンソン病にかかりにくいようなのだ5

マウスでの研究で、折りたたみ異常のα-シヌクレインを腸に注入すると、脳でα-シヌクレインが産生された。しかし、注入の前に迷走神経を除去しておくと、α-シヌクレインは脳に全く現れなかった6。注入されたα-シヌクレイン自体は腸内に滞在するように思われるが、この研究論文の著者の1人であるジョンズホプキンス大学(米国メリーランド州ボルティモア)の神経科学者Valina Dawsonは、ドミノ効果があるのかもしれないと考える。誤った折りたたみのタンパク質が誤りを迷走神経に伝え、やがて脳内のタンパク質の折りたたみが異常になるという考え方だ。Mazmanianらは現在、迷走神経を切断した後でも腸内のcurliタンパク質がパーキンソン病の症状を誘発できるかどうかを確認する実験をマウスで行っている。

折りたたみ異常のタンパク質は、アルツハイマー病や運動ニューロン疾患の1つである筋萎縮性側索硬化症(ALS)など、脳に影響するいくつかの疾患の顕著な特徴であるため、Friedlandは細菌のタンパク質がこれらにも関係している可能性があると言う。Dawsonは、それに同意するものの、考慮すべき要因は細菌由来のアミロイドだけではないと言う。例えば、パーキンソン病は、患者によって症状が異なる複雑な疾患なのだ。それでも、「これは研究を始めるための1つの道であるかもしれません」と彼女は言う。

衰退を加速させる

脳–腸相関を支持する科学者たちは、マイクロバイオームは神経変性疾患の一部の症例の引き金になるだけではないと言う。疾患の重篤度にも影響を及ぼす可能性があると、彼らは考えている。ワイツマン科学研究所(イスラエル・レホボト)とドイツがん研究センター(ハイデルベルク)に所属する免疫学者Eran Elinavは、ALSの発症の仕方の違いに驚かされた。病気の進行が遅い患者もいれば、急速に悪化する人もいる。Elinavは、マイクロバイオームがそれらの違いを説明する助けになるのではと考えた。そこで彼の研究チームは、最も一般的なALSマウス・モデルの1つを使って実験を始めた。抗生物質でマイクロバイオームを一掃するか、出生時からマイクロバイオームを欠いていたマウスを使用した場合、それらのマウスでは正常なマイクロバイオームを持つマウスよりも病気の進行がはるかに急速だった7

研究チームは、ALSマウスの腸内細菌を健康な同腹仔のものと比較し、病気に関連しているように思われるいくつかの微生物種を特定した。彼らは忍耐強く、これらの種を1つずつ、腸内細菌を持たない別のグループのマウスに移植し、ALS症状を悪化させる2つの種と、症状を改善させるように思われる1つの種を明らかにした。「私たちは次に、『腸内に生息するだけでこの株はこれほど驚異的に脳の疾患に影響を与える。では、その仕組みとは一体どのようなものなのか?』という疑問に取り組みました」とElinavは言う。

犯人は細菌の代謝物(細菌によって産生される小分子で、血流に入って体中に移動する)であるかもしれない。Elinavは、血液中の全小分子の少なくとも半分は「細菌によって作られるか、または細菌によって修飾されています」と言う。彼のチームは、有益な細菌によって産生された代謝物を分析し、そのうちの1つ、ニコチンアミド(別名ビタミンB3)と呼ばれる分子をALS傾向があるマウスに投与した。その結果、この分子が脳に入って、マウスの症状を改善させることを発見した7。「私たちは、ある細菌が存在すること、細菌の代謝物が存在すること、それが正しい標的器官まで移動して、疾患の過程に何か好都合な働きをしたことを立証できたのです」と彼は言う。

Elinavらはその後、ALS患者と、その親族でALSではない人について、マイクロバイオームを比較した。すると、ALS患者ではニコチンアミドが少ないことが分かった7。代謝物は容易にサプリメントとして補充できるので、Elinavはニコチンアミドを使った臨床試験を計画していると言う。

少なくとも1つの研究チームが既に、小規模臨床試験でALS治療薬としてのビタミンB3の効果を調べている。ただし、このバージョンでは別の化合物と混合されていた。この研究チームは4カ月にわたり、ALSを患う被験者にビタミンB3を投与した。治療群では何らかの改善が見られたが、プラセボ群ではほとんどの人の健康状態が悪化した8

「これはまだ取っ掛かりにすぎません」とElinavは言う。細菌や代謝物はもっとたくさん存在しており、体中の細胞がそれらの影響を受ける。一旦それを理解すれば、「マイクロバイオームの影響は細菌が実際に在住している場所をはるかに超えるところにまで広がり得ることが分かってくるのです」と彼は言う。

世代をまたぐ影響

影響は次の世代にまで伝わる場合もある。自閉スペクトラム症を例に取ろう。その原因はいまだに十分理解されていないが、疫学研究によると、妊娠中に母親が感染症に罹患すると、その子どもがASDを患うリスクが高くなるようだ。例えば、約180万人を対象としたスウェーデンのコホートでは、母親が妊娠中に何らかの感染症のために入院した場合、子どもがASDと診断されるリスクは79%高かった9

また、マウスでの研究でもこの関連が裏付けられている。感染を模擬するために、妊娠中のマウスに2本鎖RNAを注射すると、体はこれをウイルスの侵入と見なす。生まれた仔は、注射をされなかった母親から生まれた仔よりも反復性の行動や不安を示すことが多く、他のマウスとの交流が減る。これらはヒトのASDを反映する症状である10

腸内のセグメント細菌(グリーン)は感染した妊娠中のマウスの免疫系を過剰に刺激し、胎児の脳の発達を変える。 | 拡大する

DAN LITTMAN, ALICE LIANG, DOUG WEI AND ERIC ROTH

マサチューセッツ工科大学ピコワー学習記憶研究所(米国ケンブリッジ)の神経科学者Gloria Choiと、彼女の夫で共同研究者のハーバード大学医学系大学院(米国マサチューセッツ州ボストン)の免疫学者Jun Huhは、その理由を解明したいと考えた。彼らは、サイトカインと呼ばれる分子を産生して体を細菌や菌類から防御する細胞に狙いを定めた。ChoiとHuhがマウスで感染を模擬すると、17型ヘルパーT(Th17)細胞として知られるこれらの細胞は、過剰に活性化して、IL-17と呼ばれる特定のタイプのサイトカインを大量に作り出した。IL-17は発生中の仔マウスの脳の中へ、おそらく胎盤を通って移動し、脳の受容体に結合した。これはマウスに多大な影響を与えたようだった。成熟したこれらのマウスでは神経活動の増加が見られ、これがASD様行動を引き起こしたのである11

しかし、「感染あるいは入院した全ての妊婦から生まれた子どもが必ず神経発達障害やASDを示すわけではない」とHuhは言う。母親の免疫系をこのような過活動状態に向かわせる何かがあるに違いない。ChoiとHuhは、分節構造を有した細長い腸内細菌群(セグメント細菌と呼ばれる)に焦点を絞った。これらの細菌は以前に、Th17細胞の形成を促進することが示されていた。妊娠中のマウスで抗生物質を使ってこれらの細菌を殺し、次に免疫反応を刺激すると、生まれた仔に行動上の違いは全く見られなかった12

ChoiとHuhは新型コロナウイルスのパンデミックがASDのリスク増加につながり得るかどうかを調べるために、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)に感染した妊婦から試料を集め、彼女たちの腸内細菌と血中IL-17レベルの目録を作っている。コロナウイルスがその他の感染と同じく母親の免疫系を活性化するなら、SARS-CoV-2が脳の発達を変化させ、行動障害を引き起こすリスクを高める可能性があるという考え方には説得力があると、カリフォルニア大学デービス校(米国)でASDを研究するDavid Amaralは言う。この理論を裏付ける証拠はまだ見つかっていない。

また、ベイラー医科大学(米国テキサス州ヒューストン)の神経生物学者Mauro Costa-Mattioliも、細菌とASDとの関係を研究している。しかし彼が見つけたのは、疾患を引き起こす細菌ではなく、症状の治療に使えるかもしれない細菌だった。

Costa-Mattioliは約5年前にこの細菌を偶然見つけた。当時、彼はASD様の症状を示す仔を持つマウスを使って研究していた。それらのマウスを神経機能が正常なマウスと同じケージで飼育し、そして、全てのマウスがするようにその糞便を食べさせると、そのASD様の行動は見られなくなった。Costa-Mattioliらは、ASD様の行動を示すマウスには特定の種の細菌、乳酸菌の一種であるラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)が存在しないことを突き止めた。

彼らは他のいくつかのマウスモデルでロイテリ菌をテストした。この細菌はどのマウスでも、いくつかのASD様行動を回復させることができた。そして、パーキンソン病の研究と同じく、迷走神経を切断すると、この効果が遮断されることも分かった13

ロイテリ菌がどのタイプの信号を送り出すのかはまだ正確には分かっていない。ロイテリ菌の株の中でも、症状を改善できるものもあれば、そうでないものもあり、研究チームはどの遺伝子が関与しているかを調査中だ。主要な代謝物を産生する遺伝子が見つかれば、「どんな細菌にもそれを挿入することができるので、治療法候補となり得る可能性が出てきました」とCosta-Mattioliは言う。その戦略はまだテストされていない。

イタリアのある研究チームは既に、小児ASD患者80人を対象に、ロイテリ菌の治療効果を調べる試験を始めている。被験者に6カ月にわたってロイテリ菌または偽薬錠剤を服用してもらい、症状を観察する予定だ。Costa-Mattioliは、彼自身の治験を早期に開始したいと考えている。

ロイテリ菌に効果があるかどうかはまだ分からないが、ダブリン大学トリニティカレッジ(アイルランド)の神経遺伝学者Kevin Mitchellは、マウスの研究にはまだ強い説得力はないと考えている。そして、治療可能性についての議論は時期尚早であり、この病気の複雑さを考えれば「あまり当てにならない」と彼は述べる。

一方、アルツハイマー病やうつ病など、もっと多くの脳疾患についても研究が行われている。腸内細菌は損傷後の脳の回復の仕方にさえ影響を及ぼすかもしれない。ルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘン脳卒中認知症研究所(ドイツ)の神経生物学者Corinne Benakisらは、脳卒中を引き起こす前にマウスに抗生物質を投与して、いくつかの腸内細菌を死滅させた。すると、抗生物質によって脳損傷の重症度が軽減されたのだ14

これらの病気のそれぞれについては、多くの機構的な疑問が残っている。この分野の研究者たちは、細菌から脳への経路を具体的に示せていないと認める。そして、最も注意を要するステップは、これらの動物実験の結果がヒトでも有効であることを示して臨床試験へと進めることだろう。「これらはとてつもない主張ですから、とてつもない証拠が必要です」とMitchellは言う。

しかし、多大な関心も集まっている。それは学者たちからだけではない。2019年2月に、神経変性疾患および神経精神疾患の治療薬を開発するためにMazmanianによって共同設立されたアキサルセレピューティクス社(米国マサチューセッツ州ウォルサム)は、2500万ドル(約28億円)の融資を集めた。それとは別の会社で、ASDの経口マイクロバイオーム薬を開発しているフィンチセラピューティクス社(米国マサチューセッツ州サマービル)は、9月に9000万ドル(約100億円)を集めたと発表した。

Cryanは、このトピックに関する彼の発表が完全なる沈黙で迎えられて以来、データが山積していくのを見てきた。彼は、積み重なる証拠には説得力があると考えており、マイクロバイオームベースの治療は非常に有望だと見ている。「親や祖父母を非難する以外ほとんど何もできないゲノムと異なり、マイクロバイオームは修正できる可能性があります。そしてそれは患者に大きな作用を及ぼします。本当に胸が躍りますね」と彼は言う。

(翻訳:古川奈々子)

Cassandra Willyardは、米国ウィスコンシン州マディソン在住の科学ジャーナリスト。

参考文献

  1. Neufeld, K. M., Kang, N., Bienenstock, J. & Foster, J. A. Neurogastroenterol. Motil. 23, 255–e119 (2011).
  2. Friedland, R. P. J. Alzheimer’s Dis. 45, 349–362 (2015).
  3. Chen, S. G. et al. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
  4. Sampson, T. R. et al. eLife 9, e53111 (2020).
  5. Svensson, E. et al. Ann. Neurol. 78, 522–529 (2015).
  6. Kim, S. et al. Neuron 103, 627–641 (2019).
  7. Blacher, E. et al. Nature 572, 474–480 (2019).
  8. de la Rubia, J. E. et al. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemp. Degen. 20, 115–122 (2019).
  9. al-Haddad, B. J. S. et al. JAMA Psychiatry 76, 594–602 (2019).
  10. Careaga, M., Murai, T. & Bauman, M. D. Biol. Psychiatry 81, 391–401 (2017).
  11. Yim, Y. S. et al. Nature 549, 482–487 (2017).
  12. Kim, S. et al. Nature 549, 528–532 (2017).
  13. Sgritta, M. et al. Neuron 101, 246–259 (2019).
  14. Benakis, C. et al. Nature Med. 22, 516–523 (2016).

キーワード

Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

プライバシーマーク制度