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人体はゲノムがさまざまに異なる細胞のモザイク

Nature ダイジェスト Vol. 16 No. 8 | doi : 10.1038/ndigest.2019.190803

原文:Nature (2019-06-06) | doi: 10.1038/d41586-019-01780-9 | The human body is a mosaic of different genomes

Heidi Ledford

ヒトの「正常」な組織が、実際は変異だらけであることが分かった。

人体の皮膚は他の組織に比べてモザイクの度合いが高い。 | 拡大する

SPL/Getty

約500人から採取した29種類の組織に由来する数千点に及ぶ検体を包括的に解析した結果、人体は、さまざまに異なるゲノムを持つ細胞群からなる複雑なモザイクであり、それらの細胞群の多くは、がん発生につながり得る変異を持っていることが明らかになった。マサチューセッツ総合病院(米国ボストン)の計算生物学者Gad Getzらが2019年6月6日にScience で発表したこの研究成果1は、この種のものとしては過去最大規模であり、がん発生の仕組みのさらなる解明や、がんの早期発見法の探求に役立つことだろう。

「人体はモザイクであり、人体を作る細胞の相当数が、がんにつながる変異を既に持っているというのが、現在の我々の認識です」と、ウェルカム・サンガー研究所(英国ヒンクストン)の遺伝学者Iñigo Martincorenaは話す。「こうした変異が、がんの種子になるのです」。

組織のモザイク状態は、細胞が変異を蓄積するにつれて生じる。こうした変異の原因には、細胞分裂時に生じたDNAの複製の誤りや、紫外線やたばこの煙などの環境要因による作用がある。例えば、何らかの変異を持つ皮膚細胞が分裂したとき、その細胞からなる皮膚パッチは、隣接する細胞群の皮膚パッチとは遺伝学的に異なる可能性がある。

皮膚2や食道3、血液4が高度のモザイク状態となっていることは既に分かっていたが、これらの研究結果は主に、微小な組織検体で特異的遺伝子の塩基配列を解読して得られたものだった。

複雑なパターン

Getzらは、組織のモザイクを示したそれらの研究に目をつけたが、これらの研究とは別の取り組み方をすることにした。微小な検体から得たDNAの塩基配列を解読するのではなく、GTEx(Genotype-Tissue Expression)プロジェクトのRNA塩基配列データベースを利用しようと考えたのである。GTExプロジェクトとは、ヒトの各組織での遺伝的多様性と遺伝子発現への影響などを調べてカタログ化することを目的としたものだ(2018年1月号「遺伝子発現に対する遺伝的影響がヒト個体レベルで明らかに」参照)。人体ではDNAを鋳型としてRNAが作られるので、DNAに存在する変異がRNA塩基配列中に反映される場合もあるからだ。

RNAを調べようと考えたGetzらは早速、約500人の29種類の組織に由来する6700検体から得られたデータを利用した。ただし、彼らの取り組み方には難点もあった。全てのDNAがRNAをコードしているわけではなく、従って全てのDNA変異がRNA塩基配列に表れるわけではない。また、GTExプロジェクトでは比較的大きい検体が使われたので、独自のゲノムを持つ小さい細胞集団のDNAシグネチャーが、もっと数の多い他の細胞のものに紛れてしまう可能性もある。

今回の研究結果を総合的に見ると、一部の種類の組織では、モザイクの例が従来の研究を基に推測されたものより少なかった。しかしMartincorenaは、幅広い種類の組織にモザイクが存在すると実証されたことが重要だと話す。

皮膚や食道の組織のように細胞分裂速度の高い組織は、分裂速度の低い組織に比べてモザイクの度合いが高くなる傾向が見られた。モザイクの度合いは加齢につれて高くなり、DNAを損傷する環境要因にさらされる肺や皮膚では特に高かった。

かすかなシグナル

最も多くの変異部位が見られた遺伝子の1つは、TP53遺伝子であった。この遺伝子は、DNA損傷の修復を助ける機能を持っていて「ゲノムの守護者」とも呼ばれる。TP53の特定の変異はがんに関連しているが、こうした変異は、細胞が腫瘍化する前に、他の遺伝子に別の変異を生じさせる可能性もある。

「我々が今見ているものは、最も早期の前がん変化の一部であり、こうした変化がその後、さらなる変異を蓄積させていくことになります」と、ブリティッシュ・コロンビア州がん研究所(カナダ・バンクーバー)のがんゲノム研究者Erin Pleasanceは話す。「最終的にがんになるのは、これらのごく一部だと考えられます」。

現在研究者に求められているのは、これらの細胞において腫瘍になるものと、「正常」なものとを判別する方法を見つけることだと、ジョンズホプキンス・メディシン(米国メリーランド州ボルティモア)の応用数学者Cristian Tomasettiは言う。がんを早期発見する取り組みを向上させるには、それが極めて重要だと思われる。

Tomasettiは既に、血中循環腫瘍DNAを検出するための手法を開発している。こうした手法を使うことで、がんの初期のサインを捉えられる日がいずれ来るのではないかと期待されている。しかしTomasettiによると、彼のチームは最初、この方法で検出されたがんに関連する変異(つまり腫瘍の存在を示すと考えられる)の一部が、正常な血液細胞の一群に由来することを見つけて驚いたという。

「このようなモザイク状態が、新しい正常状態なのです。今後の課題は、どの程度までを正常と呼ぶのかを見極めることです」とTomasettiは言う。

(翻訳:船田晶子)

参考文献

  1. Yizhak, K. et al. Science 364, eaaw0726 (2019).
  2. Martincorena, I. et al. Science 348, 880–886 (2015).
  3. Martincorena, I. et al. Science 362, 911–917 (2018).
  4. Genovese, G. et al. N. Engl. J. Med. 371, 2477–2487 (2014).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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