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恐怖を忘れることを学ぶ脳

Nature ダイジェスト Vol. 16 No. 5 | doi : 10.1038/ndigest.2019.190530

原文:Nature (2019-02-21) | doi: 10.1038/d41586-019-00294-8 | Biological clues to an enigmatic treatment for traumatic stress

Andrew Holmes

EMDR(眼球運動による脱感作および再処理法)と呼ばれる治療法は、外傷後ストレス症候群の症状を軽減するが、そのメカニズムは謎に包まれている。マウスを使った研究で、このアプローチの生物学的基盤に関する有望な手掛かりが得られた。

PTSD治療の選択肢としてEMDR(眼球運動による脱感作および再処理)が注目されているが、この治療法の神経生物学的基盤はいまだ分かっていない。 | 拡大する

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私たちはストレスの多い時代に生きている。疫学研究では、「古典的な」ストレス関連疾患の患者数が伸びていることが示されている。こうしたストレス関連疾患には、例えば、大うつ病や外傷後ストレス症候群(PTSD)、不安障害などがあるが、さらに依存症や、ストレスによってしばしば引き起こされる他の病気も含まれる1。幸い、現代の神経科学では、脳がストレスに対処する仕組みを解明するための新しい戦略が考え出されており、その究極の目標は、ストレス関連疾患を治すことだ。Nature 2019年2月21日号339ページでは、基礎科学研究院および韓国科学技術院(ともに韓国大田広域市)に所属するJinhee Baekら2が、そのような戦略がいかに役立つかという例を、最先端の神経科学技術と創造的な行動分析を組み合わせたマウスでの実験で示している。

したたり落ちる水滴のように少しずつ慢性ストレスにさらされることは(例えば、交戦地帯で日常的に引き起こされる慢性ストレスなど)、大きな心的外傷性イベント(例えば、手製の仕掛け爆弾の上を車で通ってしまったことなど)に遭遇することとは基本的に異なっている。急激に生じた強烈なストレス要因は記憶の中で特定の環境刺激と固く結び付けられることがあり、こうした刺激が、原因となった外傷性エピソードを想起させるものとして働き、将来危険が及ぶ可能性があることを私たちに警告する。しかしPTSDでは、これらの刺激が、強力で幅広い不安の引き金になる。

ここに、治療法の糸口がある。危険が起こらない環境、例えば、セラピストのオフィスなどで、トラウマを想起させるものに曝露すると、不安を減少させる新しい種類の記憶(消去記憶と呼ばれる)が作り出されるからだ。消去療法として知られているこのアプローチは、PTSD治療の主流である3が、全ての患者に効くわけではなく、また効果は時間がたつにつれて低下していくことが多い。従って、消去の過程を強化する方法を特定する大掛かりな取り組みが幾つか行われている。例えば、薬剤投与によって消去記憶の形成と固定を促進するなどの方法だ4

Baekらの研究の焦点は、眼球運動による脱感作および再処理法(EMDR)と呼ばれる心理療法である。EMDRでは、反復的な眼球運動を誘発する視覚刺激(左右の脳への交互刺激、ABS法と呼ばれている過程)5を与えながら、患者にトラウマを思い出してもらう。主要なメンタル・ヘルス組織の幾つかはPTSD治療の選択肢としてEMDRを推奨しているが、複数の研究のデータから、この治療法の結果は、ABSを同時に行わずにトラウマを想起させるものに曝露しただけの治療法の結果とそれほど変わらないことが示されている6。つまり、EMDRが働く心理学的な過程は謎に包まれたままで、基礎となる神経生物学的機構はほとんど分かっていない。

Baekらが実験に使ったマウスは、ある音を聞かせたときに足に不快な電気ショックを与えたことにより、その音に対して恐怖行動(すくみ)を示すようになっていた(図1)。Baekらは、そうしたマウスに、電気ショックを与えずにその音を聞かせることによって消去記憶を形成させ(消去療法に模擬した手法)、同時に左右交互に点滅する1セットの発光ダイオード(LED)の光を浴びせた(図1)。このアプローチはABSを模擬することを意図したものだが、ABSを経験している人間の被験者と違って、マウスがどのようにLED刺激に対して視線と注意を向けるかを厳密に測定するのは難しい。それにもかかわらず、驚くことに、消去とABSアプローチを組み合わせると、恐怖行動の持続的な減少につながったことが明確に見て取れ、その減少の程度は、消去またはABSを単独で行った場合よりも大きかった。

図1 トラウマに関連する恐怖応答を低減させる1つのアプローチ
a Baekら2は、マウスに特定の音を聞かせながら足に不快な電気ショックを与えることにより、2つの刺激が関連するという記憶を作らせ、マウスがその音を聞いただけで恐怖応答を起こすようにした。
b 次に彼らは実験的セッティングで、特定の順番で眼球が動くように設定した発光ダイオードの明滅をマウスに見せながら、その音を繰り返し聞かせた。視覚刺激かトラウマに関連している音のどちらかだけに曝露したマウスに比べて、これらのマウスでは音への恐怖応答が低減していた。
c 光と音刺激を合わせたものに曝露したマウスは、脳の上丘と視床背内側核との間、および視床背内側核と偏桃体基底外側核の間の興奮性神経接続(青い矢印)が強化されていた。これは偏桃体基底外側核において、恐怖記憶を符号化するニューロンの抑制(赤い矢印)につながった。そして次にこれが、恐怖を生み出す脳領域へのそれらのニューロンからの出力を減らし、トラウマを想起させるものに対する恐怖応答を低下させた。 | 拡大する

Baekらは、消去とABSの組み合わせが、視覚情報の処理および個体の注意の方向付けをつかさどる脳領域である上丘の活動を促進させることを観察した(図1c)。またこの方法は、上丘からの神経投射を受ける領域である視床背内側核も活性化した。これらの2つの領域の活性化レベルから、消去とABSの組み合わせによって起こる、恐怖行動の減少の程度を予測できた。Baekらが視床背内側核のニューロンを遺伝学的に阻害して発火できないようにすると、恐怖行動は減少しなかった。

彼らは次に、光遺伝学的手法により、光ファイバーケーブルを使ってレーザー光線をニューロンに照射し、上丘と視床背内側核の間のニューロンのシグナル伝達を抑制した。その結果、2つの領域間の情報交換が、消去とABSの組み合わせによって引き起こされる恐怖行動の減少に必要であることが分かった。

知覚処理における役割が一般によく知られている2つの脳領域間の連絡を強化することが、恐怖行動の減少につながる仕組みはどのようなものなのか? Baekらは、消去とABSの組み合わせは、偏桃体の基底外側核(BLA)のニューロン群の興奮性を低下させることを観察した。BLAは恐怖応答を調整する脳領域7で、それらのニューロンはマウスが恐怖行動を示したとき発火した。次に彼らは、視床背内側核と「恐怖を符号化する」BLAニューロンとの間に、機能的な2段階の抑制性接続があることを示した。これらのBLAニューロンを光遺伝学的に抑制すると、消去とABSの組み合わせによる恐怖軽減効果はなくなった。これらの知見をまとめると、消去とABSが協調的に作用して、ニューロン経路を用いて上丘と視床背内側核を結び付けるというモデルが示唆される。これが次に、BLAによって発生する、トラウマを想起させる刺激への恐怖応答を抑える。

Baekらの研究結果は、簡略化されたモデル系ではあるが、消去とABSの組み合わせによる恐怖軽減効果の基礎となる主要な神経回路の1つを包括的に説明するものだ。しかし、重要な疑問が残っている。左右交互の視覚刺激への曝露が記憶消去に必要であるなら、実験ケージの中を自由に動いているマウスが、これらの刺激をどのように知覚するかを厳密に明らかにすることは重要である。今後の研究では、LEDに対してマウスの頭部の位置を固定することで、マウスの視線が左右交互に光るライトに確実に向けられるようにできるかもしれない。

もっと広い意味での疑問の1つは、ABSが(さらにその延長としてEMDRが)どのように働いて、記憶消去を助け、恐怖を軽減するのかである。1つの解釈は、視覚刺激が「注意をそらすもの」として働き、恐怖を誘発する刺激から注意をそらして不安を弱め、消去記憶の符号化を可能にするというものだ。しかしそれでは、非連続パターンのLEDの明滅では恐怖行動を抑えられないというBaekらの観察を説明できない。また、注意がそらされることに基づく説明では、消去の過程は恐怖を誘発する刺激に対して「より多くの注意を向けることによって促進される(多くの注意を向けることによって、トラウマを想起させるものが安全であるという新しい接続が強化されるため)」とする現在の考え方8とは矛盾する。

Baekらは、ABSは競合し合う脳の神経回路間のバランスを変えて、恐怖消去を選択する一連の神経経路を働かせることにより、恐怖の持続を選択する他の経路の影響を薄くしているのではないかと考えている。彼らのモデルが正しいと判明するか否かに関係なく、この研究結果によって、ABSの(そして恐らく、その延長としてEMDRの)恐怖行動に対する影響を神経生物学的に説明できる可能性がある。少なくとも、今回の結果は、この謎めいた行動療法をさらに研究するための、扱いやすい土台を私たちに与えてくれた。トラウマ関連疾患の患者に効果的な治療オプションを幅広く提供することが急務であることを考えると、これは非常に歓迎すべき展開である。

最先端技術によって駆動されている神経科学の革新的進歩が、精神医学疾患治療の新しい時代の到来を告げる助けになるかどうかについては、多くの議論がなされてきた。この目的を果たすことは、壮大な挑戦である。精神障害と、その実験室での治療法をモデル化することがいまだに困難であることを考えればなおさらだ9。学習された恐怖や恐怖消去などのトラウマ関連疾患の重要な特徴は、単純な生物でも観察できるため、それらの神経基盤を詳細にマッピングすることは可能だ。従って、トラウマ関連疾患は治療法の研究の大きな機会になるかもしれない10。Baekらが示した数々の手掛かりは、私たちにとってさらなる励みになる。きっと近い将来、これらの重篤な疾患を診断、治療し、そして最終的にそれをどう予防するかにおいて、本物のブレークスルーを見ることができるだろう。

(翻訳:古川奈々子)

Andrew Holmesは、行動ゲノム神経科学研究所、国立アルコール乱用・依存症研究所、 および国立衛生研究所(米国メリーランド州ベセスダ)に所属。

参考文献

  1. Kessler, R. C. et al. Arch. Gen. Psychiatry 62, 593–602 (2005).
  2. Baek, J. et al. Nature 566, 339–343 (2019).
  3. Foa, E. B. & McLean, C. P. Annu. Rev. Clin. Psychol. 12, 1–28 (2016).
  4. Bukalo, O., Pinard, C. R. & Holmes, A. Br. J. Pharmacol. 171, 4690–4718 (2014).
  5. Shapiro, F. J. Anxiety Disord. 13, 35–67 (1999).
  6. Salkovskis, P. Evidence-Based Mental Health 5, 13 (2002).
  7. Tovote, P., Fadok, J. P. & Luthi, A. Nature Rev. Neurosci. 16, 317–331 (2015).
  8. Pearce, J. M. & Hall, G. Psychol. Rev. 87, 532–552 (1980).
  9. Nestler, E. J. & Hyman, S. E. Nature Neurosci. 13, 1161–1169 (2010).
  10. Hariri, A. R. & Holmes, A. Nature Neurosci. 18, 1347–1352 (2015).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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