動植物のゲノム内には、ウイルス由来の塩基配列が至る所に存在している。これは、ウイルスが数億年前に自らのDNAを動植物のゲノムに組み込んだためだ。こうした配列の多くは活性を持たないが、今回、2つの研究チームが、マウスとショウジョウバエにおいて細胞の情報伝達に関与しているArcという遺伝子は、こうしたウイルス由来の配列の一部から進化したことをそれぞれ示し、2018年1月11日にCellに報告した^1,2。この2編の論文によれば、Arcにコードされるタンパク質は、そのウイルス様構造を利用して細胞間で情報伝達を行っているという。これは新しい形式の細胞間情報伝達であり、長期記憶形成などの神経学的機能に非常に重要な役割を果たしている可能性がある。

論文を発表したのは、ユタ大学（米国ソルトレークシティー）の神経科学者Jason Shepherdが率いるチームとマサチューセッツ大学医学系大学院（米国ウースター）の細胞生物学者Vivian Budnikが率いる研究チームで、両研究チームは、細胞外小胞をそれぞれ独立に調べていて、この現象にたどり着いた。細胞外小胞とは、細胞からくびれ切れて小胞となった細胞膜断片だ。細胞外に放出された小胞は、浮遊して体内を循環しているが、その機能についてはほとんど分かっていない。

保護殻

ShepherdらとBudnikらはいずれも、ニューロンから放出された細胞外小胞の多くがArc遺伝子を含んでいることを発見した。Arcは、ニューロン同士が接続を作るのを助けることが知られている。Arcを欠くマウスは、長期記憶の形成が損なわれており、またヒトでも、神経障害のいくつかはこの遺伝子に関連していることが分かっている。

ShepherdとBudnikはそれぞれ、マウスとショウジョウバエのArc遺伝子の塩基配列を解析し、それらがgagと呼ばれるウイルス遺伝子の塩基配列に似ていることに気づいた。HIVなどのレトロウイルスは、Gagタンパク質を使って、感染の際にウイルスの遺伝物質を保護しつつ細胞間で輸送するための「キャプシド」と呼ばれる外殻を組み立てる。

いずれの研究チームも、Arcタンパク質を高分解能顕微鏡下で観察し、このタンパク質がキャプシドに類似した構造を形成していて、その中にArcをコードするメッセンジャーRNA（mRNA）が含まれていることを見いだした。キャプシドはその後、細胞膜の断片に包まれ、細胞外小胞として放出された。

非ウイルスタンパク質がキャプシドを形成して細胞間でmRNAを伝達することが明らかになったのは今回が初めてだ。「革新的な発見です」と、ベルゲン大学（ノルウェー）の神経科学者Clive Bramhamは言う（彼は今回の研究には関わっていない）。

接続を作る

Budnikの研究チームは、ショウジョウバエでは、運動ニューロン（筋肉細胞に接続して、収縮のタイミングを指示するニューロン）が、Arcを含んだ小胞を作ることを見いだした。こうした小胞がニューロンから遊離して筋肉細胞に到達すると、筋肉細胞の膜に融合して、Arcタンパク質とArc mRNAを放出した。筋肉細胞がこのタンパク質とmRNAを何に使うのかは不明だが、Budnikは、Arc遺伝子を持たないハエでは、ニューロンと筋肉との接合が少ないことを示した。

一方Shepherdの研究チームは、マウス脳から採取したニューロンで同様の現象を見いだした。他のニューロンから放出された細胞外小胞を取り込んだニューロンは、一度刺激を受けて発火すると、Arc mRNAを用いてArcタンパク質を作り始める。

ShepherdとBudnikは、Arcを含む小胞は、動物の神経系が発達したり新しい環境や記憶に順応したりする際に、ニューロンが長時間にわたる接続を形成したり、またその接続を壊したりするのを助けているのではないかと考えている。ただし、ハエとマウスのArcは似ているが、2種の異なるレトロウイルスから進化したものらしいことが分かった。このことからハエとマウスのゲノムに挿入された時期はそれぞれ異なると考えられる。Budnikは、この現象がマウスとハエの両方で見られることについて、「根本的に重要な、何かしらの役割があるに違いありません」と述べる。

さらなる探求

細胞外小胞を研究する者たちは、この結果に興奮している。小胞の体内での機能は、これまでほとんど分かっていなかったからだ。「確かに、何か新しいことのように思われます」と、ジョンズホプキンス大学（米国メリーランド州ボルチモア）の分子生物学者で、HIVが細胞外小胞と相互作用する仕組みを研究しているKenneth Witwerは言う。

「今回の結果は、答えになるというよりもむしろさらに多くの謎を呼ぶことでしょう」と、オックスフォード大学（英国）で細胞外小胞を研究する生物学者Yvonne Couchは話す。彼女は、どのような刺激を受けてニューロンは細胞外小胞を作り始め、そして、隣接した細胞間で運ばれる物質には他にどのようなものがあるかを知りたいと考えている。

ShepherdとBudnikは、Arcについての研究をさらに進めるつもりだが、他のタンパク質にも同様の機能があるかどうかにも興味を持っている。ヒトのゲノムには、キャプシドを形成するタンパク質をコードできる可能性があるgag様遺伝子が100個ほど含まれている。Shepherdは、この新しいタイプの細胞間情報伝達は、私たちが思っている以上に一般的である可能性もあると言う。「これは始まりにすぎません」。

翻訳：古川奈々子