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ゾンビ細胞を退治して若さを保つ

自ら死のうとしない老化細胞の除去が強力なアンチエイジング戦略になることは、すでにマウスで実証済みだ。そして今、ヒトを対象とする試験が始まろうとしている。

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ILLUSTRATION BY PAWEŁ JOŃCA

Nature ダイジェスト Vol. 15 No. 1 | doi : 10.1038/ndigest.2018.180118

原文:Nature (2017-10-26) | doi: 10.1038/550448a | To stay young, kill zombies

Megan Scudellari

メイヨークリニック(米国ミネソタ州ロチェスター)のJan van Deursenは、2000年に、自らの手で作り出した遺伝子改変マウスを見て困惑した。老衰状態に見えるそのマウスは、当初期待したように腫瘍を発生させる代わりに、奇妙な病気を持っていた。生後3カ月という若さで毛が細くなり、両目は白内障となって生気がなかったのだ。van Deursenはその後数年かけて、マウスがこうした状態になった理由を明らかにした。このマウスは高速で老化し、その体には、分裂はしないが死のうともしない奇妙な型の細胞がいっぱい詰まっていたのである1

この結果からvan Deursenと同僚らは、あることを思いついた。マウス体内にあるこれらの「ゾンビ細胞」を除去すれば、早すぎる老衰を遅らせることができるのではないかと考えたのだ。その答えは「イエス」だった。van Deursenのチームは2011年、こうした「老化細胞」を除去することで、老齢に伴う病態の多くが防げることを明らかにしたのである2。この発見がきっかけとなって、同様の知見が次々と報告された。その後7年の間に、数十件の実験研究によって、老齢の器官で老化細胞が蓄積することや、それらの老化細胞を除去することで特定の病態が軽減もしくは予防できることが確認されている(「『アンデッド』状態の細胞」参照)。2017年には、マウスでこれらの老化細胞を一掃すると健康状態や毛の密度、腎機能が改善されることが明らかになり3、また、肺疾患の改善4や、損傷した軟骨の修復5も報告された。さらに2016年の研究によれば、老化細胞の除去によって、正常に加齢するマウスの寿命も延びるようだ6

「アンデッド」状態の細胞
細胞は損傷や疾患をきっかけに老化への道をたどることがある。老化した細胞がどのように振る舞うかが分かりつつあり、老化した細胞を除去する仕組みについても研究が進んでいる。 | 拡大する

「老化細胞を除去するだけで、新たな組織形成を促進させることができるでしょう」と、ジョンズホプキンス大学(米国メリーランド州ボルティモア)の生体医工学者で、軟骨修復の論文の首席著者でもあるJennifer Elisseeffは話す。除去によって、組織が本来持っている修復機構の一部が活性化されるのだと彼女は説明する。

van Deursenらが観察したアンチエイジング現象は、50年以上前に初めて報告された「老化細胞(senescent cell)」、つまり、広く見られる分裂を行わない細胞の研究に、思わぬ展開をもたらした。細胞が老化した状態になる(ほぼ全ての細胞にそうなる可能性がある)と、自身のコピー細胞を作るのをやめて、数百種類のタンパク質を排出し始め、抗細胞死経路をパワー全開で推進させる。老化細胞は言うなれば人生の「たそがれ」の時期にあたり、まだ死んではいないが最盛期のように分裂することもない。

バイオテクノロジー企業や製薬会社は現在、老齢による劣化を回復させるか、もしくは少なくとも食い止めることを期待して、老化細胞を選択的に死滅させる薬剤(senolytic;老化細胞除去薬もしくは老化細胞死誘導剤と呼ばれる)を熱心に試験している。van Deursenが共同設立者となっているユニティ・バイオテクノロジー社(Unity Biotechnology;米国カリフォルニア州サンフランシスコ。以下、ユニティ社)は、変形性関節症や眼疾患、肺疾患の患者を対象とした複数の臨床試験を今後2年半かけて行うことを計画している。メイヨークリニックでは、2011年の研究にも参加した老年学者James Kirklandが、加齢に伴うさまざまな病態を老化細胞除去薬で治療する小規模な概念実証試験をいくつか慎重に始めているところだ。「マウスやラットで常に良い結果が出ても、いざヒトに適用すると壁にぶつかってしまうものなので、心配で、夜あまり眠れないんです」とKirklandは打ち明ける。

そうしたヒトへの適用の壁を乗り越えたアンチエイジング薬は他にまだないが、それにはもっともな理由がいくつかある。まず、健康寿命の延び方を測る臨床試験では助成金を獲得することが不可能に近い。また、老化は概念としてもつかみどころがない。米国食品医薬品局(FDA)はいまだに、老化を治療が必要な状態だとは見なしていない。

ユニティ社の社長Ned Davidによれば、もしいずれかの臨床試験から「ヒトに有効そうな気配」が感じられた場合、治療薬の開発や老化の基本過程のさらなる解明がぐっと進むだろうという。老化過程を調べている他の研究者らも大いに注目している。老化細胞除去薬は臨床試験が「いつでもできる態勢」にあると、アルバート・アインシュタイン医科大学老化研究所(米国ニューヨーク)の所長であるNir Barzilaiは話す。「老化細胞除去薬はじきに登場して、高齢者で効果を発揮できるのではないかと考えています。それも今後2、3年以内のことと思います」。

老化細胞の暗黒面

微生物学者のLeonard HayflickとPaul Moorheadは1961年に、細胞レベルの加齢現象を表す用語として「老化(senescence)」という言葉を作り出した。しかし当時は、細胞の老化を調べた研究がわずかしかなく、そんな観察研究をしてどうなるんだとばかにされたことをHayflickは覚えている。彼ら2人の考え方はその後、数十年にわたって無視された。 細胞の多くは自ら死んでいくが、細胞老化の状態になる能力は、分裂する全ての体細胞(生殖細胞以外の細胞)に存在する。しかし、こうした「たそがれ」状態の細胞は長い間奇妙な存在でしかなかったと、25年以上にわたって細胞老化を研究してきた生物医学研究所(スペイン・バルセロナ)のManuel Serranoは話す。「我々は、これらの細胞が何か重要なことをしているのかどうか、よく分かりませんでした」。老化細胞は、自己複製能力を自ら無効化しても代謝活動は維持しており、基本的な細胞機能を発揮し続けることが多いのだ。

2000年代中ごろには、細胞老化は主として、損傷を受けた細胞の増殖を停止させて腫瘍形成を抑制するための方法の1つだと解釈されていた。研究者らは現在も、発生や疾患において細胞老化がどのように起こるかを調べ続けている。細胞は変異したり損傷を受けたりした場合に、多くが分裂を止め、その損傷が娘細胞に受け継がれるのを回避していることが分かっている。また、老化細胞は胎盤や胚でも見つかっている。老化細胞は、そうした場所で一時的な構造の形成を誘導し、その後、他の細胞によって一掃されてしまうようだ。

しかし、分子生物学者Judith Campisiが「暗黒面」と呼ぶ細胞老化の特性を研究者らが見つけるまで、そう長くはかからなかった。2008年にバック加齢研究所(米国カリフォルニア州ノバト)のグループをはじめとする3つの研究グループが、老化細胞がサイトカインや増殖因子、プロテアーゼなどの分子を大量に排出し、それらの分子が近隣細胞の機能に影響を与えたり、局所的炎症を引き起こしたりすることを示したのである7–9。Campisiのグループは、この活性を細胞の「老化関連分泌表現型(SASP)」と記述した7。彼女のチームは最近の未発表の研究で、SASPに関与する数百種類のタンパク質を特定した。

こうした分泌はおそらく、若く健康な組織では回復過程の一部にあたるのだろうとSerranoは話す。損傷した細胞は種々の分子を分泌することで、近隣組織に修復を促し、また、免疫系に自らを除去させるための損傷シグナルを出しているのだろう。しかし、ある時点で老化細胞が蓄積し始める。この過程は、関節の慢性的炎症である変形性関節症や、アテローム性動脈硬化症などの病態と関連付けられている。こうした蓄積がいつ、どういう理由で起こるかは分かっていないが、時の経過につれて免疫系が老化細胞への対処をやめてしまうせいではないかと考えられている。

意外なことに、老化細胞は組織ごとに少しずつ異なっていることが判明している。これらの細胞は異なるサイトカインを分泌し、異なる細胞外タンパク質を発現し、異なる戦術を使って死を回避する。そうした途方もない多様性のせいで、老化細胞を見つけ出したり可視化したりすることが難しくなっている。「現状では、『これが老化細胞だ』という決定的な特徴は何もないんです。何もね」とCampisiは強調する。

実際、老化細胞を規定する特徴(分裂しないこと)でさえも決定的な事項ではない。例えば化学療法の後、細胞は最大2週間かけて老化状態になるが、その後どこかの時点で増殖するがん化状態に戻るのだと、アルバートアインシュタイン医科大学の薬理学者Hayley McDaidは話す。2017年、そうした説の裏付けを取るための大規模な共同研究から、皮膚がんと乳がんのマウスモデルで化学療法直後に老化細胞を除去することにより、がんがあまり広がらなくなることが明らかになった10

普遍的な特徴が見いだせないため、老化細胞のリストを作ることも難しくなっている。組織に存在する老化細胞を探すには多数のマーカーを使わなければならず、そのため時間と労力と費用がかかってしまうのだとvan Deursenは話す。この作業は、細胞老化の汎用マーカーがあればもっと容易になるだろうが、標識すべき特異的タンパク質や特定すべきプロセスが一切分かっていない。「自分だったら、細胞老化の特異的マーカーが決して見つからない方に、良いワイン1瓶を賭けますね」とCampisiは言っている。

しかし2017年の初め、ある研究グループが組織内の老化細胞を数える方法を考え出した。ワイツマン科学研究所(イスラエル・レホヴォト)のValery Krizhanovskyと同僚らが、細胞老化の分子マーカーでマウス組織を染色し、それらを画像化して腫瘍や老齢組織内の老化細胞の数を解析したのだ11。「老化細胞の数は予想よりかなり多かったです」とKrizhanovskyは話す。若いマウスでは、どの器官でも、老化していたのは細胞のわずか1%だったが、生後2年の老齢マウスでは、一部の器官で細胞の最大20%が老化していたのである。

ただし、これらの捉えどころのない「たそがれ細胞」には良い面もあった。見つけるのは難しいかもしれないが、死なせるのは簡単なのである。

老化細胞を追い出せ

2011年11月、Davidは3時間の飛行機搭乗中に、van DeursenとKirklandが発表したばかりの「ゾンビ細胞」除去に関する論文を読み、さらに2度、3度と読み返した。そこに書かれた考え方は「とても簡潔で美しいものでした」とDavidはそのときの感動を思い出す。「詩的だと言ってもいいくらいでした」。飛行機が着地すると、バイオテク企業をいくつも立ち上げてきたDavidはすぐにvan Deursenに電話をかけ、72時間後には、会ってアンチエイジング企業の設立を検討することをvan Deursenに承諾させていた。

Kirklandは、サンフォード・バーナム・プレビス医学研究所(米国カリフォルニア州ラホヤ)の共同研究者らと共に、まずは老化細胞を死滅させられそうな化合物を迅速に見つけ出そうと、ハイスループットのスクリーニングに取り組んだ。ところが、この取り組みは、薬剤が分裂する細胞と分裂しない細胞のどちらに作用するかを知るための「画期的な仕事」だということに気付いたのだと、Kirklandは話す。何度か試しては失敗した後、彼は別のやり方を試してみた。

老化細胞は、いくつかの防御機構に依存して「アンデッド」状態で生き延びている。そこでKirklandは、スクリプス研究所(米国フロリダ州ジュピター)のLaura Niedernhoferらとの共同研究で、それらの防御機構を探し始めた。その結果、細胞死を防ぐシグナル伝達経路が6つ見つかり、老化細胞はそれらの経路を活性化して生き延びていることが分かった12,13

そこで、それらの経路を破壊してくれる化合物を見つけることが重要課題になった。2015年の春、Kirklandのチームは初の老化細胞除去薬をいくつか特定した。その1つは、FDAがすでに承認していた抗がん剤「ダサチニブ」で、老化したヒト脂肪前駆細胞を除去する。また、植物由来の健康食品サプリメント「クェルセチン」は、老化したヒト内皮細胞を他の細胞型の中から選択的に標的とする。この2つを併用すると、別々に用いるよりも効果が上がり、マウスでさまざまな加齢関連疾患の症状を軽減した14

その10カ月後、アーカンソー医科学大学(UAMS;米国リトルロック)のDaohong Zhouらは、現在「ナビトクラックス」と呼ばれる老化細胞除去化合物を突き止めた。この化合物は、老化細胞の生存を助けるBCL-2ファミリーの2種類の抗アポトーシス性タンパク質を阻害する15。その後、Kirklandの研究チーム16やKrizhanovskyの研究チーム17もこれと同様の発見を数週間以内に報告した。

現在までに14種類の老化細胞除去薬が文献上で報告されており、その中には低分子や抗体が含まれ、2017年3月にはペプチドも加わった。このペプチドは、細胞死経路の1つを活性化して、老齢マウスの毛の艶や体力を回復させる3

これまでのところ、それぞれの老化細胞除去薬は特定の「フレーバー」の老化細胞を死滅させるものでしかない。従って、加齢によるさまざまな疾患を標的にするには、多種類の老化細胞除去薬が必要になる。「このため問題が難しくなっています。それぞれの老化細胞は違う方法で身を守っていると考えられるからです。そのため、老化細胞を全て除去するには薬の組み合わせ方を見つける必要があります」とNiedernhoferは話す。ユニティ社には、どの老化細胞がどの疾患と関連付けられるかを記した大きな図表がある。そこには、任意の種類の老化細胞に固有な全ての脆弱性や、それらの弱点の利用法、特定の組織に適した薬剤を作り出すために必要な化学的情報などが含まれている。症状ごとに異なる種類の薬剤を開発する必要があることは、疑う余地がないとDavidは話す。「こんなことをしないで済めばよかったのですが、残念なことに生物学にはこの図表のような基礎的な情報がなかったのです」。

これら全ての課題を考えたとき、老化細胞除去薬には魅力的な性質がいくつかある。病態を防いだり進行を遅らせたりするには、おそらく、1年に1回というように一定期間ごとに老化細胞を一掃する必要がある。そのため、老化細胞除去薬が体内に存在するのは短期間になる。この種の「ヒット・エンド・ラン」式の薬剤送達なら副作用が出る可能性は低くなるだろうし、健康状態の良いときを狙って投与することもできるだろう。ユニティ社では、病的状態の組織に老化細胞除去薬を直接注入することを計画している。つまり、変形性関節症の場合であれば膝の関節、加齢性黄斑変性症であれば眼底に注入するのである。

また、がんでは細胞が1個残っても新しい腫瘍の火種になり得るが、それと違って、アンチエイジング療法では組織内の老化細胞を全て死滅させる必要はない。マウスを使った研究から、老化細胞の多くを死滅させるだけで、効果を得るのに十分なことが示されているのだ。結局のところ、老化細胞除去薬は既存の老化細胞を一掃するだけであって、それ以降の老化細胞の生成を予防するわけではない。従って、細胞老化が体内で果たす腫瘍抑制という本来の働きは保たれることになる。

そうしたメリットがあっても、老化細胞除去薬の威力を全ての人が確信しているわけではない。Hayflickが最初に細胞老化を発見してからほぼ60年経つが、彼は現在、老化現象とは老化細胞を除去することでは変えられない情け容赦のない生物物理学的過程だと考えている。「老化の過程を妨げようとする取り組みは有史以来ずっとありました。しかし現在も、老化の過程について何も分かっていません。つまり、老化過程を妨げることが実証されたものも今のところ皆無ということです」とHayflickは話す。

老化細胞除去薬の支持派はもっと楽観的であり、近年の研究成果を受けて活気づいている。2016年、van Deursenのチームは老化細胞除去薬の試験を超高齢マウスで行った。正常に加齢するマウスで老化細胞を除去すると、加齢に伴う腎臓や心臓などの器官の劣化が遅くなることを明らかにしたのだ6。さらに、老化細胞除去薬によってマウスの平均寿命が約25%延びた(Nature ダイジェスト2016年4月号「老化細胞を除去したマウスは長生き」参照)。これはアンチエイジングに熱心な人々にとってうれしい話だろう。

マウスを使った研究で良い結果が得られたことから、すでに7、8社が老化細胞除去薬の研究領域に食指を動かしているとKirklandは見ている。メイヨークリニックでは、慢性腎疾患に対してダサチニブとクェルセチンの併用を試す臨床試験が始まった。Kirklandは、他の老化細胞除去薬をさまざまな加齢関連疾患に対して試す計画だ。「試験では複数の化学物質セットを用いて、複数の病態について検討したいと思っています」と彼は話す。

老化細胞を除去することでヒトの加齢関連疾患が実際に改善されたら、研究者らはもっとさまざまなアンチエイジング治療薬を作り出そうとするだろうとDavidは話す。その一方で、細胞老化の研究者からは、厳密な安全性試験がヒトで完了するまで老化細胞除去薬を投与すべきではないという声が上がっている。老化細胞除去薬は齧歯類で創傷治癒を遅らせることが明らかになっており、それ以外の副作用がある恐れもある。「まだ危険すぎます」とKirklandは話す。

van Deursenによれば、生物学の基本的問題を日々解明し続けることが、アンチエイジング研究を成功させるための最良の道だという。「そうすることで初めて、老化現象というものの本質を理解することができ、老化を防止できる合理的なやり方が明らかになるでしょう」。

(翻訳:船田晶子)

Megan Scudellariは、米国マサチューセッツ州ボストン在住の科学ジャーナリスト。

参考文献

  1. Baker, D. J. et al. Nature Cell Biology 10, 825–836 (2008).
  2. Baker, D. J. et al. Nature 479, 232–236 (2011).
  3. Baar, M. P. et al. Cell 169, 132–147 (2017).
  4. Schafer, M. J. et al. Nature Communications 8, 14532 (2017).
  5. Jeon, O. H. et al. Nature Medicine 23, 775–781 (2017).
  6. Baker, D. J. et al. Nature 530, 184–189 (2016).
  7. Coppé, J.-P. et al. PLoS Biol. 6, e301 (2008).
  8. Kuilman, T. et al. Cell 133, 1019–1031 (2008).
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  12. Zhu, Y. et al. Aging Cell 14, 644–658 (2015).
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  14. Kirkland, J. L. & Tchkonia, T. EBioMedicine 21, 21–28 (2017).
  15. Chang, J. et al. Nature Medicine 22, 78–83 (2016).
  16. Zhu, Y. et al. Aging Cell 15, 428–435 (2016).
  17. Yosef, R. et al. Nature Communications 7, 11190 (2016).

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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