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オキシトシンの基礎研究は始まったばかり

オキシトシンが脳に与える影響は複雑なものであることが、この数年で明らかになってきた。その結果、この物質を単なる「抱擁ホルモン」とする見方を一刻も早く改めるべきだという考え方が研究者の間で広がりつつある。

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ILLUSTRATION BY DALE EDWIN MURRY

Nature ダイジェスト Vol. 12 No. 9 | doi : 10.1038/ndigest.2015.150926

原文:Nature (2015-06-25) | doi: 10.1038/522410a | The hard science of oxytocin

Helen Shen

2011年4月、ニューヨーク大学ランゴン医療センター(米国)の神経科学者Robert Froemkeのチームは、未交尾の雌マウスの脳を再プログラム化しようと、あるホルモンを1回注射した。注射前の未交尾マウスは、不安な仔マウスがあげる鳴き声にほとんど無関心で、仔を踏みつけることさえあった。ところが、このホルモンを注射した後、その未交尾マウスは母親のような反応を見せ始め、弱々しく鳴く赤ん坊を口にくわえ上げるようになった。Froemkeは、何が起こったのかを知ろうとマウスの脳を調べた。

未交尾の雌マウスでは最初、仔マウスの鳴き声を聞いたときの神経信号は不規則でわずかだった。ところが、オキシトシンというホルモンを注射すると、神経信号は母親の脳に通常見られるような秩序立ったパターンに変化した。この研究によって、オキシトシンがニューロンの挙動をどのように変化させるかが詳細に明らかになった1。「オキシトシンは、仔マウスの鳴き声に反応するように脳が変化するのを助けているのです」とFroemkeは話す。

1970年代に、オキシトシンがさまざまな動物種で母性行動や社会的愛着を促進させ得ることが明らかになり始め、それ以降、神経科学者はオキシトシンに大きな関心を寄せてきた。オキシトシンが、ハタネズミの一夫一妻制やヒツジの母仔間の絆、さらにはヒト同士の信頼関係まで幅広い社会行動に関与していることが明らかになると2、「抱擁ホルモン」と呼ばれるようになった。「オキシトシンを『絆分子』や『抱擁ホルモン』とする見方がすっかり定着してしまい、大衆紙にまで浸透してしまいました」と、1990年代からこの分子を研究しているエモリー大学(米国ジョージア州アトランタ)の神経科学者Larry Youngは話す。

こうした見方を受けて、一部の臨床医がオキシトシンを自閉症スペクトラム障害などの精神医学的症状の治療薬となりうるか試したところ、初期の臨床試験では成否の入り混じった結果になった。そうした状況を打開するため、現在の研究は、オキシトシンとそれが脳内で働く仕組みを詳しく解明しようとする方向に進んでいる。Froemkeをはじめとする研究者は、オキシトシンが、社会的に意味のある入力刺激(救難の鳴き声や、おそらく顔の表情など)を増強する形で、ニューロンの信号を強めていることを明らかにしつつある。また、臨床研究者は、オキシトシンで一部の型の自閉症の症状を改善できるかどうかを検証するため、さらに大がかりな一連の試験を開始しようとしている。

「オキシトシン研究はまさに成熟期を迎えています。従来は別領域とされてきた分野からも研究者を引き寄せ、この研究を急速に発展させられるほどになりました」とYoungは話す。

陣痛促進剤

オキシトシンの物語は1900年代初頭までさかのぼる。下垂体後葉から分泌されるある物質が分娩時の子宮収縮や産後の乳汁分泌を促進させることを、生化学者らが発見したのだ。その後、この物質の正体であるホルモンが発見され、ギリシャ語の「迅速な出産」を意味する言葉にちなんで「オキシトシン」と名付けられた。オキシトシンは主に脳の視床下部で産生される。1970年代に入って、オキシトシン産生ニューロンが脳の至るところに信号を送っていることが明らかになり、このホルモンが行動の調節に関与していることが示唆された。

1979年にノースカロライナ大学(米国チャペルヒル)のCort PedersenとArthur Prangeは、未交尾の雌ラットにオキシトシンを投与すると母性行動が引き起こされるという、画期的な研究結果を報告した3。投与によって、未交尾ラットが巣を作ろうとするようになり、見知らぬ仔ラットを舐め、仔を覆うようにうずくまり、さらには巣に仔マウスを連れ戻すといった行動が現れたのだ。その後、1992年にはプレーリーハタネズミ(Microtus ochrogaster)で、脳内のオキシトシンによるシグナル伝達が、死ぬまで同じ相手と配偶関係を続ける「つがいの絆」に関わっていることも明らかになった4(こうした一夫一妻制は哺乳類では珍しい)。2012年には、線虫のCaenorhabditis elegansでもオキシトシンの一種が見つかり、配偶相手を探し出して認識するのに役立っていることが分かった5

「オキシトシンは進化的に非常に古い分子です」と、インディアナ大学(米国ブルーミントン)の神経科学者Sue Carterは話す。彼女の研究室は、ハタネズミでオキシトシンに関するさまざまな研究を他に先駆けて行ってきた。「オキシトシンは、現生動物に至る進化の過程でさまざまな目的で使われ、また、再利用されてきました。オキシトシンが社会行動などに及ぼす影響を調べた研究者のほとんどが、何らかの成果を挙げています」。

哺乳類での作用については依然として謎が多い。だが、脳内のオキシトシンを高い精度で測定することは難しい。正常な状態でいつ、どこで、どれくらいの量が放出されるかを正確に知ることが困難であれば、オキシトシンが行動を変化させる仕組みを正確につかむこともできない。「まず、オキシトシンが脳内で果たす役割について、もっと根本的なところから取り組む必要があります」とYoungは言う。こうした決意は、脳の働きに重要な神経回路の特性を明らかにしようという動きが神経科学分野で高まったことで、さらに揺るぎないものになっている。「脳がどのように行動を調節しているかを解明するには、この水準の情報が不可欠なのです」と、ハタネズミでオキシトシンの研究をしている米国立精神衛生研究所(NIMH;メリーランド州ベセスダ)の所長Thomas Inselは話す。

ランゴン医療センターでFroemkeが目を付けたのは、仔マウスの鳴き声に対する母親の反応の基盤にある神経回路だった。この反応は、未交尾の雌マウスに生まれたての無力な仔マウスを保護させたように、母親が棲家を移動するときに仔マウスを見失わずに連れていくのに役立っている。Froemkeは脳の左側聴覚野に注目した。ここは、仔が発する超音波の鳴き声の聞き取りに関係していると考えられている領域だ。

Froemkeらは、オキシトシンが、神経活動を抑える抑制性ニューロンを一時的に抑制し、それによって興奮性ニューロンのより強く確実な応答を可能にしていることを突き止め、2015年4月にNatureに発表した1。「未交尾マウスの脳には『抑制の覆い』がかかっており、仔マウスの鳴き声とオキシトシンの2つが合わさることで、その覆いがはがされて神経ネットワークの再構成が可能になるのではないかと我々は考えています」とFroemke。オキシトシンは、入力信号を増幅することで、それらの信号が行動する上で重要だと認識されるようにしている可能性がある(ヒトでは一部の母親が赤ちゃんの泣き声を特異的に聞き取る。その理由はこれと同じ仕組みで説明できそうだとFroemkeは言う)。

「この研究は、定型的な行動、脳領域、細胞レベルの基盤という3通りの切り口を1つにまとめ上げて、オキシトシン研究を過去最高の水準まで引き上げたと言っていいでしょう」と、Froemkeの同僚の神経科学者Richard Tsienは話す。彼は、オキシトシンが神経回路に及ぼす作用を詳しく研究するために、学習や記憶に関与する海馬という脳領域の切片を調べている。Tsienのチームはラットを使った研究で、オキシトシンが抑制性介在ニューロンと呼ばれる細胞に選択的に作用して、神経回路内の「背景のおしゃべり」を静かにさせていることを見つけ、2013年にNatureに発表した6。「オキシトシンは信号の伝達度を向上させ、海馬系内の情報伝達能をほぼ倍加させました」とTsienは話す。実質的に信号をより多く発し、ノイズを少なくするわけである。

FroemkeらとTsienらの研究は、オキシトシンが見せるさまざまな面を1つの大きな理論に収束させられる。つまり、オキシトシンが社会的相互作用や社会的認知を助けるやり方は、社会的に意味のある視覚刺激や音やその他の刺激に対する脳の応答を増強させることと考えられるのだ。前出のYoungは、マウスが他個体のにおいを認識して注意を払う行動にオキシトシンが関与していることを明らかにしている7。また、オキシトシンがヒトの顔面認識能力を高めることも、別のチームによって報告されている8

オキシトシンは単独では作用しない。2013年にスタンフォード大学(米国カリフォルニア州)の神経科学者Robert Malenkaのチームは、オキシトシンが神経伝達物質のセロトニンと一緒に働いて、報酬に反応する側坐核という脳領域にあるニューロンの興奮性を低下させることを明らかにした9。マウスは、過去に他の個体と有益な社会的相互作用を経験した環境に戻りたがり、そうした行動を支えているのがこのオキシトシン関連プロセスと考えられる。「オキシトシンは系の一部であって、重要な唯一の分子というわけではありません。また、報酬系以外の多数の系でも、何らかの方法で調節作用を及ぼしています」とCarterは話す。

信頼の問題

オキシトシンの基礎研究が急速に進むにつれて、臨床分野の関心も高まってきた。オキシトシンは1950年代から陣痛促進剤として使われているため、実験で使っても比較的安全だと多くの研究者が考えている。

心理学の分野では10年ほど前から、健常な大人にオキシトシンを鼻腔スプレーで1回投与するだけで、さまざまな社会行動の側面が強まることが報告されている。オキシトシンと投資ゲームを組み合わせた実験では、オキシトシン投与群の方がプラセボ投与群よりも、他人を信頼して自分の資金を任せようとする傾向が強くなった10。また、オキシトシンの単回投与で、被験者が他人の眼の辺りに視線を向ける時間の総量が増えること11や、他人のわずかな表情から情動状態を推測する能力が向上すること12も明らかになった。

こうしてオキシトシンは、社会的認知能力に極めて重要だと考えられるようになり、精神疾患、中でも自閉症スペクトラム障害の治療薬として有望視されるようになった。この障害のある人々は、社会的相互作用やコミュニケーションに問題がある場合が多く、従って社会的刺激(対人関係など)の情報を適切に処理できていない可能性がある。そこで、オキシトシンによって症状の一部を改善できるのではないかと期待された。2010年初頭になって、この仮説を裏付けると思われる研究結果が出てきた。自閉症スペクトラム障害を持つ人々にオキシトシンを1回点鼻投与すると、共感や社会的協力を評価する数値が一時的に良くなることが分かったのだ。

当時を振り返って「皆、すごく興奮しました」と話すのは、ホーランド・ブロアビュー小児リハビリテーション病院(カナダ・トロント)自閉症研究センターの共同ディレクターで臨床神経科学者のEvdokia Anagnostouだ。しかし、研究者らがオキシトシンを精神科の薬として試験しようと急いだため、一部の予備的研究の段階がスキップされてしまったのだと彼女は話す。「正直なところ、もし我々が事前に適切な過程を踏んでいたなら、こんなやり方で試験を実施しなかったでしょう。事を少々急ぎすぎたのです」とAnagnostou。オキシトシンは承認済みの薬剤で、すでに薬剤開発の標準的な初期段階を数十年も前に終えていた。そのため、一部の研究者は、投与の量や回数を変えて精神医学的効果に有意な差があるかどうかを見るという系統立った試験を行わなかったのだ。

自閉症に対するオキシトシンの効果を調べる初期の試験の多くは、単回投与のみで、また被験者の数がかなり少なかったため、成果は限定的であった。また、投与の量や回数を増やしたその後の実験では、有望な治療薬であることを示す結果を再現することはできなかった。2010年にシドニー大学(オーストラリア)の臨床心理学者Adam Guastellaは、自閉症スペクトラム障害の思春期男性16人にオキシトシンを単回投与することで、彼らが他人の眼を見てその感情を推し量る能力を改善できることを示した13。ところが、オキシトシンを毎日2回、2カ月にわたって投与しても、社会的相互作用や社会的認知能力に有意の改善は見られなかった14。「この点に関する複数の研究から、オキシトシンを時間をかけて投与しても精神医学的状態の改善にあまり有効でないことは明らかです」とGuastellaは話す。彼によれば、オキシトシンの複雑な神経学的作用の根本部分にたどり着くには時間がかかるだろうという。「単純明快な答えを探し求めてもそれが得られることはなさそうです」。

全てを詳細に

これまでのところ、オキシトシンのシグナル伝達の問題と自閉症をはっきりと関連付けた研究はごくわずかだ。そうした明確な証拠の1つが、2015年2月に、カリフォルニア大学ロサンゼルス校(UCLA;米国)の神経遺伝学者Daniel Geschwindのチームからもたらされた。ヒト自閉症の一部の症例群と関係付けられているCntnap2という遺伝子は、コンタクチン関連タンパク質2(CNTNAP2;Contactin-Associated Protein-Like 2)を作るが、この遺伝子の機能するコピー1個が欠損し、タンパク質の発現量が低下したマウスでは、対照群マウスと比べて視床下部のオキシトシン含有ニューロンの数が少なく、他の個体との交流も乏しいことが示されたのだ15。この欠損マウスにオキシトシンを2週間にわたって毎日投与したところ、再び正常に行動するようになった。「これまで、オキシトシンの欠損と関連する自閉症サブタイプが存在するという証拠はありませんでした」とGeschwindは話す。

彼の研究は、臨床で標的とする患者群をもっと絞り込む手段を示唆している。「自閉症の症状は極めて不均一ですが、オキシトシンのシグナル伝達に異常がある患者群が見つかれば、オキシトシン投与療法のための最良の候補になるでしょう」と、スタンフォード大学の行動神経科学者Karen Parkerは話す。

現在、自閉症スペクトラム障害に対するオキシトシン投与療法の効果や、そうした療法が有効な患者群を把握するための小規模な臨床試験がいくつか始まっている。ノースカロライナ大学の小児精神科医Linmarie Sikichは、これらの臨床試験のうち最も大きい臨床試験を取り仕切っている。Sikichの計画では、自閉症スペクトラム障害のある3〜17歳の人を300人募集し、その人たちにオキシトシンとプラセボのどちらかを6カ月間投与する。それが終了してから6カ月間、全員にオキシトシンを投与する予定である。

これまでの研究と違って、Sikichの臨床試験には幅広い症状の自閉症者が含まれている。この試験の主要な目的の1つは、オキシトシンへの反応の有無や強さに影響する因子群を明らかにすることだ。Sikichは、認知能力や社会的機能を示すさまざまな数値を解析し、また、血液試料を集めて、オキシトシンへの反応と関連するバイオマーカー(オキシトシンやオキシトシンが結合する受容体の量など)を探すことにしている。「Sikichはこれまで、オキシトシンの有益と思われる作用をきちんと調べられる状況を作り出そうと努めてきました。現在やっていることも、まさにこれです」とCarterは話す。

しかしCarterや他の研究者は、臨床医や自閉症スペクトラム障害の子を持つ親から、臨床試験がまだ完全に終わっていないのにオキシトシンをすでに認可外使用しているという話を聞いて憂慮している。「このホルモンがどのように働くかはまだ分からないですし、反復投与した場合にどうなるかについて十分な情報もありません」とCarter。「オキシトシンは、自己投与したり軽い気持ちで使ったりしていい分子ではないのです」。

一部の研究からは、オキシトシンの潜在的な負の側面も指摘されている。Carterのチームは、プレーリーハタネズミの仔にオキシトシンを低用量で単回投与すると、成体になってからの「つがいの絆」が強まるが、もっと多く投与すると、つがい間の絆が弱まることを見つけた16。おそらくその原因は、オキシトシンが他の受容体まで活性化し始めたからだろう。また2010年には、ヒトでの研究で、特定の状況においてオキシトシンを1回点鼻投与すると、外部の競争相手から自身や仲間をより積極的に守るようになることが示唆されている17。一方、境界性人格障害という精神障害の患者では、オキシトシンの単回投与により信頼や協力が妨げられることが2011年に報告されている18

Youngによれば、オキシトシン療法の研究には、基礎研究者と臨床研究者の密な協力が役立つだろうという。基礎研究によって、脳が社会的刺激を処理するのをオキシトシンが助ける仕組みが明らかになれば、行動を変えるために必要な「オキシトシンと一緒に使う刺激」を設計する際にも役立つかもしれない。この方法は、オキシトシンと仔マウスの鳴き声をセットにすることで未交尾マウスの行動を変えるのと似ている。「今後は基礎と臨床の密接なやりとりが必要だと思います」とYoungは話す。

しかし、その前にまず、オキシトシンの「抱擁ホルモン」というイメージを払拭した方がいいと研究者らは言う。「オキシトシンは愛を生じさせることもなく、強い信頼を引き起こすわけでもありません」とGuastellaは話す。「我々が陥っている問題は、1つの単純な答えをつい探そうとしてしまうことです。オキシトシンは、ある患者集団で機能するのかしないのか、あるいは、特定の社会的過程を増強させるのかしないのか、というような二者択一的な迫り方です」。

しかし生命科学でそう単純な話はめったにない。「オキシトシンはさまざまな経路で神経回路に影響を及ぼすことが分かっており、全てのヒトに同一の経路で影響を及ぼしているわけではなさそうです」とGuastella。「我々がここで取り組んでいるオキシトシンの生物学は、途方もなく複雑なものです」。

(翻訳:船田晶子)

Helen Shenは、米国カリフォルニア州サニーベール在住のサイエンスライター。

参考文献

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Nature ダイジェスト Online edition: ISSN 2424-0702 Print edition: ISSN 2189-7778

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