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ヒト遺伝学:14万1456人のバリアントの多様性から定量化された変異制約スペクトラム

Nature 581, 7809 doi: 10.1038/s41586-020-2308-7

タンパク質をコードする遺伝子を不活性化する遺伝的バリアントは、遺伝子が破壊された結果生じる表現型に関する強力な情報資源である。生物の機能に重要な遺伝子であれば、そのようなバリアントは自然集団の中で失われるが、必須でない遺伝子はそうしたバリアントの蓄積を許容するだろう。しかし、予測される機能喪失バリアントには多数のアノテーションエラーが含まれており、見つかる頻度は極めて低い傾向にあるため、それらの解析にはバリアントの慎重なアノテーションと非常に大きなサンプルサイズが必要となる。今回我々は、ヒトの塩基配列解読研究で得られた12万5748のエキソームと1万5708のゲノムを集積して構築したデータベースであるgnomAD(Genome Aggregation Database)について記述する。このコホートから、塩基配列解読やアノテーションのエラーによって生じたアーティファクトをフィルタリングした後、44万3769個の高信頼度の予測される機能喪失バリアントが特定された。我々はヒト変異率の改良型モデルを用いて、ヒトのタンパク質をコードする遺伝子を、不活性化に対する許容性を示すスペクトルに沿って分類し、この分類をモデル生物とヒト改変細胞からのデータを使って検証し、さらにこれを用いてありふれた疾患とまれな疾患の両方の遺伝子の検出力を改善できることを示す。

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