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骨吸収やリソソーム機能を支えるためにClC-7はOstm1をβ-サブユニットとして必要とする

Nature 440, 7081 doi: 10.1038/nature04535

ClC-7は塩素イオンチャンネルおよび輸送体であるCLCファミリーに属し、後期エンドソーム/リソソームに存在するが、ClC-7における変異はヒトおよびマウスで大理石病とリソソーム蓄積症を引き起こす。重症の大理石病はまた、機能が未知の膜タンパク質をコードするOSTM1遺伝子における変異でも観察されている。本論文では、さまざまな組織の後期エンドソームおよびリソソームと、骨吸収を行っている破骨細胞の波状縁とに、ClC-7とOstm1タンパク質の両方が共局在していることを示す。免疫共沈降法により、ClC-7とOstm1が分子複合体を形成していることがわかり、Ostm1がClC-7のβ-サブユニットであることが示唆された。Ostm1がリソソームに到達するためにはClC-7が必要であり、高度にグリコシル化されたOstm1の内腔ドメインがリソソームで切断される。Ostm1を欠損するgrey-lethalマウスでは、RNAではなくタンパク質のレベルで、ClC-7が大幅に減少している。このことから、ClC-7-Ostm1の相互作用はタンパク質の安定性に重要であると考えられる。破骨細胞を含めて、Ostm1を欠損する組織や細胞では、ClC-7のタンパク質量は正常量の10%以下に減少することから、Ostm1の変異により、破骨細胞の吸収窩でのClC-7に依存した酸性化の異常を介して、おそらく大理石病が引き起こされるのであろう。ClC-7欠損マウスと同様にgrey-lethalマウスでも、大理石病に加えてリソソーム蓄積症と神経変性がみられるという結果は、ClC-7-Ostm1複合体のより一般的な重要性を示唆するものである。

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