Trans 또는 cis 다이머-인터페이스 돌연변에를 통한 IDH 억제에 대한 획득 저항성

IDH1과 IDH2 효소의 돌연변이는 발암성 대사물질인 2-하이드록시글루타레이트의 생성을 유발하며, 임상에서 IDH 억제 약물의 타깃이 되어 왔다. 이번 주 네이처에서 Ross Levine과 공동연구원들은 IDH2의 이질접합체 돌연변이에 의해 유발된 급성 골수성 백혈병 환자 2명에서 새로운 저항성 메커니즘을 밝힌 연구 결과를 발표하였다. 두 환자 모두 급성 2차 돌연변이가 아생성 IDH2에 발생하며, 이러한 돌연변이가 IDH2 억제제에 대한 내성을 유발한다는 사실을 확인하였다. 2-하이드록시글루타레이트의 레벨은 유지되었다. 이러한 메커니즘은 cis 돌연변이에 의해서도 유발되었으며, 이는 IDH 억제제에 대한 획득 내성의 최초 사례였으며, 타이로신 키나아제 억제제에 대한 내성 메커니즘과 유사하였다.