CRL4CRBN 유비쿼틴 리가아제에 GSPT1을 모집하는 새로운 세레블론 조절인자

탈리도마이드(thalidomide), 레나리도마이드(lenalidomide), 그리고 포마리도마이드(pomalidomide)와 같은 면역조절 약물은 골수종에 효과적이라는 것이 알려져 있다. 이러한 약물들은 E3 유비쿼틴 리가아제 효소(ubiquitin ligase enzyme)인 CRL4CRBN (CUL4-DDB1-RBX1-cereblon)의 기질 수용체 구성인자인 세레블론(cereblon, CRBN)을 통해서 이 효소를 타깃으로 하고 있다. Mary E. Matyskiela 등은 새로운 면역 조절 약물인 CC-885가 번역 종결 인자(translation termination factor)인 GSPT1을 타깃으로 한다는 사실을 확인하였다. 환자들에서 유래한 급성 골수성 백혈병 세포는 CC-885에 매우 민감하였다. 저자들은 CRBN-DDB1-CC-885-GSPT1 복합체의 결정 구조를 밝혔으며, GSPT1이 표면의 동일한 부위를 통해서 효소와 약물에 결합한다는 사실을 확인하였다. 또 다른 세레브론 기질인 이카로스(Ikaros)는 유사한 구조적 특성을 통해서 약물-효소 복합체에 결합하며, 약물이 기질 모집에 관련된 일반 모티브를 이용한다는 것도 확인하였다.