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리서치 하이라이트

탈리도마이드와 결합한 형태의 DDB-CRBN E3 유비쿼틴 리가아제 구조 분석

Nature 512, 7512

약한 진정제로 1957년 유럽 시장에 처음 출시되었던 탈리도마이드는 임신한 여성들 사이에서 입덧 치료제로 널리 이용되었다. 그 결과 수천 명의 신생아들이 장애를 가지고 태어났고, 이 약은 1962년에 퇴출되었다. 그 이후 탈리도마이드와 그 유도체들은 암인 다발성 골수종 치료에 효과가 있으며, 5q-이형성증과 연관되어 있다는 것이 밝혀졌다. 탈리도마이드의 기형 유발 타깃은 E3 유비쿼틴 리가아제 복합체 CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4CRBN)의 일부인 CRBN (Cereblon)인 것으로 확인되었다. Nicolas Thoma와 공동연구원들은 DDB1-CRBN E3 유비쿼틴 리가아제가 탈리도마이드 또는 유사한 약물인 레날리도마이드(lenalidomide)와 포마리도마이드(pomalidomide)와 결합한 결정 구조를 밝힌 연구 결과를 발표하였다. 이번에 밝혀진 구조 분석을 통해서 CRBN의 거울이성질체 활성과 관련된 분자 생물학적 메커니즘을 밝힐 수 있었다. 추가적인 구조-기능 분석을 통해서 이러한 약물이 이중 작용, 즉 특정 세포 내 물질이 E3 리가아제에 결합하는 것을 방해하지만, 다른 물질의 결합을 촉진하며, 세포 내 단백질의 분해를 유도하는 것으로 확인되었다.