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리서치 하이라이트

손상된 dNTP 제거를 통해 암을 억제하는 MTH1 억제인자

Nature 508, 7495

Ras 발암 유전자의 돌연변이는 좋지 않은 예후와 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 손상된 염기가 DNA에 끼어들어가지 못하도록 하는데 관여하는 것으로 알려진 단백질인 MTH1의 과잉 발현은 Ras에 의해 유발된 노화를 억제하는 것으로 알려져 있다. 손상된 dNTPs(deoxynucleotides)가 어떻게 암을 유발하는지를 확인하는 연구 과정에서 Thomas Helleday와 공동연구원들은 MTH1 활성이 MTH1이 형질 전환된 세포의 생존에 필수적이라는 사실을 확인하였으며, TH287과 TH588이라는 저분자 MTH1 억제제를 발견할 수 있었다. 이러한 가수분해효소 억제제가 존재하는 경우, 암세포에서만 손상된 염기가 DNA로 삽입되며, 세포 독성을 유발하여, 생쥐 이종 암세포 모델에서 치료 효과를 나타내었다. 두 번째 연구에서 Giulio Superti-Furga와 공동연구원들은 Ras-의존성 암에 적용하기 위해 개발된 저분자 물질인 SCH51344의 타깃을 조사하였으며, 이 물질이 MTH1을 불활성화시킨다는 사실을 확인하였다. 저자들은 이번 연구 결과를 통해서 (S)-crizotinib의 거울 이성질체인 MTH1에 대한 강력한 억제제를 확인할 수 있었다. 이러한 약물이 존재하는 경우, 동물 대장암 모델에서 암의 성장이 억제되는 것으로 확인되었다.