N4BP1의 caspase-8 절단에 의한 선천성 면역 신호전달의 통합

TLRs (Toll-like receptors)는 미생물 침입자의 특정 구성 요소를 인식하고 이러한 병원체에 대한 면역 반응을 활성화한다. 이들은 Downstream adaptors인 MyD88 또는 TRIF에 연결되어 염증성 사이토카인의 방출을 자극하고 면역세포의 분화를 상향조절하는 신호 전달 Cascade를 활성화한다. 본 논문에서 Alexander Gitlin과 연구진들은 N4BP1 (NEDD4-binding protein 1)이 TLR Downstream 사이토카인 생산의 음성 조절자(Negative regulator)임을 확인하였다. N4BP1의 억제는 TLR에 의한 활성화에 대한 반응으로 과염증을 유발하지만 MyD88을 통해서만 신호를 전달하는 TLR의 경우에만 해당된다. TLR3 및 TLR4는 TRIF에 결합되어 차례로 Caspase 8에 결합되기 때문에 N4BP1의 억제 기능으로부터 보호된다. Caspase 8은 N4BP1을 비활성화한다. N4BP1 억제인자의 Caspase-8 의존적 비활성화는 TNF가 TNFR1과 결합할 때도 유도된다. 저자들은 이 Cross-talk가 TNF 차단이 항 TNF 약물의 알려진 합병증인 감염 위험을 높이는 이유를 설명할 수 있다고 발표하였다. TNF가 중화되면 N4BP1 억제인자가 더 이상 절단되지 않아 비활성화된다. 따라서 TRIF 독립적인 TLRs이 억제된 상태로 유지되고 병원체 관련 분자 패턴에 대한 후속 반응이 일어나지 않는다.