대사적 특성의 일반적 변이(Common Variation)의 원인이 되는 간세포 NADH 환원 스트레스

대사체인 α-hydroxybutyrate가 높은 농도로 존재할 경우 인슐린 저항성과 내당능 장애를 암시하며, α-hydroxybutyrate는 몇몇 단일유전자성 미토콘드리아성 질환의 강력한 바이오마커로 이용되기도 한다. 이 대사체의 기원에 대한 경로와 조직에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다. Mootha group은 α-hydroxybutyrate 증가가 환원 스트레스(Reductive stress)라고 불리는 간세포의 NADH/NAD+ ratio 증가를 반영한다는 사실을 보여주었다. 연구진들은 인슐린 저항성 마우스 모델, 알코올 소비와 같은 식이 중재(Dietary interventions), 미토콘드리아성 질환 마우스 모델을 포함한 다양한 생리학적 상태에서 이러한 상관관계를 입증하였다. 또한 연구진들은 다양한 대사적 특성 및 질병과 관련된 유전자 GCKR(Glucokinase inhibitor 암호화)에서 매우 흔하게 관찰되는 다형성(Polymorphisms)이 간 세포의 NADH/NAD+ ratio를 바꾼다는 사실을 입증함으로써 이를 사람 유전적 변이(Genetic variation)로 확대시켰다. 연구진들은 대사성 질환에서 간세포의 NADH/NAD+ ratio 증가의 인과적 역할을 간세포의 NADH의 직접적인 산화가 GAPDH 수준의 새로운 메커니즘에서 인슐린 신호와는 독립적으로 간세포의 인슐린 저항성을 향상시킨다는 것을 보여줌으로써 확인하였다.