임상에서 KRAS(G12C) 저해제 AMG510의 항암 면역 효과

KRASはがんで最もよく変異が見られるがん遺伝子であり、腫瘍における重要なシグナル伝達タンパク質をコードしている。G12C変異型KRAS（KRAS(G12C)）のシステイン残基は、有望な前臨床活性を持つ共有結合型阻害剤の設計に利用されてきた。今回我々は、一連の阻害剤について、結合による新しい相互作用を用いて最適化を行い、有効性と選択性を著しく高めた。この取り組みが、AMG 510の発見につながった。AMG510は、我々の知る限り臨床開発における最初のKRAS(G12C)阻害剤である。前臨床解析では、AMG 510の投与はKRAS^G12C腫瘍の退縮を引き起こし、化学療法や分子標的薬の抗腫瘍効果を改善した。正常な免疫能を持つマウスでは、AMG 510を投与すると炎症性の腫瘍微小環境が生じ、単剤投与でも、免疫チェックポイント阻害剤との併用でも、持続的な治癒が引き起こされた。治癒したマウスでは、同質遺伝子系のKRAS^G12C腫瘍の増殖が起こらなかったことから、共通抗原に対する適応免疫であると示唆される。さらに、臨床試験では、AMG 510は最初の投与コホートで抗腫瘍活性を示しており、有効な治療法がない患者に対する革新的な治療法になる可能性がある。