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c-Fos/activator protein-1の選択的阻害薬による関節炎の治療

Nature Biotechnology 26, 7 doi: 10.1038/nbt1412

炎症性サイトカインの放出およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）の作用の上流で関節炎を抑制する目的で、三次元薬理作用団モデリングにより、c-Fos/activator protein-1（AP-1）の低分子阻害薬を新たに設計した。このモデルはAP-1−DNA複合体の塩基性ロイシンジッパー領域の三次元構造を基本としている。発症前である21日目からこの阻害薬を投与するとII型コラーゲン誘導性関節炎が予防され、27日目から投与すると発症した関節炎が消散した。in vivoでは血清および関節、in vitroでは滑膜および軟骨の培養細胞で、炎症性サイトカインおよびMMPの量が減少し、関節炎が抑制された。この分子は、マトリックス分解性MMPおよびインターロイキン1βなどの炎症性サイトカインの阻害が一次作用であるが、抗TNFαと相乗的な関節炎抑制作用も認められた。このように、c-Fos/AP-1の選択的阻害薬は、前臨床モデルで関節炎を消散させた。
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