自己免疫疾患の遺伝学: 集団遺伝学からの知見
Genetics of autoimmune diseases: insights from population genetics
2015年7月30日 Journal of Human Genetics 60, 657-664 (2015) doi: 10.1038/jhg.2015.94
ヒトの遺伝的多様性は集団遺伝学的な作用の結果もたらされる。遺伝的な違いは、疾患のリスクに影響を及ぼし、健康における差異に寄与する。自己免疫疾患（AD）は不均一で複雑な疾患群だが、自己に対する免疫応答を生じるという点で発症機構に類似性がある。疾患全体でみると、ADは高頻度の一般的な疾患であり、その発症には性差や民族差があり、その罹患率は上昇している。自然選択はヒトの遺伝的な違いに重要な影響を及ぼし、そして、免疫機能に関与する遺伝子には正の選択シグナルが多く含まれるので、いろいろな集団でどのADリスク対立遺伝子が優位かということは、選択圧の違い（例えば、病原体）を部分的に反映したものと考えられる。ハイスループット技術の進歩、新しい解析手法の登場、大規模なプロジェクトの実施により、ADにおける遺伝性要因に自然選択が関与しているという証拠が増えてきている。この総説では、いろいろなADの感受性に関連する遺伝的領域と、その選択の証拠（これらの領域に選択圧を加えることが分かっている既知の選択要因を含む）についてまとめる。表現型効果を伴う特定の適応型バリアントの例として、AD感受性を上昇させる自然選択の実証例を紹介した。ADによって遺伝子効果が異なるという複雑さは、集団遺伝学的現象によって説明できるものが多い。自然選択が疾患リスクに影響する遺伝的多様性にどのような仕組みが働いているかを調べるために、ADの感受性についての研究と集団遺伝学を統合することは、機能的バリアントを同定し、生物学的機構を解明するうえで役に立つと考えられる。このようにヒト集団の集団遺伝学的研究は、ヒト疾患の遺伝学的原因の解明や個別化医療の早期充実に役割を果たしうるいまだ手つかずの分野である。
Human genetic diversity is the result of population genetic forces. This genetic variation influences disease risk and contributes to health disparities. Autoimmune diseases (ADs) are a family of complex heterogeneous disorders with similar underlying mechanisms characterized by immune responses against self. Collectively, ADs are common, exhibit gender and ethnic disparities, and increasing incidence. As natural selection is an important influence on human genetic variation, and immune function genes are enriched for signals of positive selection, it is thought that the prevalence of AD risk alleles seen in different population is partially the result of differing selective pressures (for example, due to pathogens). With the advent of high-throughput technologies, new analytical methodologies and large-scale projects, evidence for the role of natural selection in contributing to the heritable component of ADs keeps growing. This review summarizes the genetic regions associated with susceptibility to different ADs and concomitant evidence for selection, including known agents of selection exerting selective pressure in these regions. Examples of specific adaptive variants with phenotypic effects are included as an evidence of natural selection increasing AD susceptibility. Many of the complexities of gene effects in different ADs can be explained by population genetics phenomena. Integrating AD susceptibility studies with population genetics to investigate how natural selection has contributed to genetic variation that influences disease risk will help to identify functional variants and elucidate biological mechanisms. As such, the study of population genetics in human population holds untapped potential for elucidating the genetic causes of human disease and more rapidly focusing to personalized medicine.
